ในปี ค.ศ. 1480 โดเมนีโก กีร์ลันดาโยเขียนภาพ "นักบุญเจอโรมในห้องทำงาน" และจิตรกรรมฝาผนังที่วัดออญญิสซันตีที่ฟลอเรนซ์ และภาพเขียน "พระกระยาหารมื้อสุดท้าย" ขนาดเท่าคนจริงในโรงฉัน ระหว่างปี ค.ศ. 1481 ถึงปี ค.ศ. 1485 ก็ได้รับงานเขียนจิตรกรรมฝาผนังในห้อง "Sala dell Orologio" ที่ วังเวคคิโอ นอกจากนั้นก็ยังเขียนภาพ "ความประเสริฐของนักบุญเซโนเบียส" (Apotheosis of St. Zenobius) ซึ่งเป็นภาพขนาดใหญ่กว่คนจริงที่ตกแต่งล้อมรอบด้วยสถาปัตยกรรม, รูปปั้นวีรบุรุษโรมัน และรายละเอียดอื่นๆ งานชิ้นนี้เป็นงานที่ทำให้เห็นฝีมืองานของกีร์ลันดาโยทั้งในด้านโครงสร้างและองค์ประกอบ

ในปี ค.ศ. 1483 กีร์ลันดาโยก็ถูกเรียกตัวไปโรมโดยพระสันตะปาปาซิกส์ตัสที่ 4เพื่อให้ไปเขียนภาพ "พระเยซูเรียกตัวปีเตอร์และแอนดรูว์มาให้เป็นสาวก" บนผนังของชาเปลซิสติน แม้ว่าจะทราบกันว่ากีร์ลันดาโยมีงานเขียนที่อื่นในโรมแต่ก็หายสาบสูญไป นอกจากนั้นกีร์ลันดาโยก็ยังเขียนภาพบนผนังภายในชาเปลเซนต์ฟินาที่วัดแห่งซานจีมิญญาโนเมื่อต้นคริสต์ทศวรรษ 1350 เซบาสเตียโน มาอินาร์ดิช่วยเขียนทั้งที่โรมและซานจีมิญญาโน